Atosiban KLASA

Pharma Consulting Marion Senn AG

Composition

1 ml de solution injectable contient:

Principe actif: atosiban sous forme d'atosiban acétate.

Excipients: Mannitolum, Acidum hydrochloridum (pour ajuster le pH) Aqua qs ad solutionem pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable à 6,75 mg d'atosiban par flacon de 0,9 ml (7,5 mg/ml).

Concentré pour la préparation d'une solution à perfuser à 37,5 mg d'atosiban par flacon de 5 ml (7,5 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Atosiban KLASA est indiqué pour retarder l'accouchement en cas de menace d'accouchement prématuré chez la femme enceinte dans la mesure où les critères suivants sont réunis:

·contractions utérines régulières d'une durée d'au moins 30 s, à la fréquence de ≥4 en 30 min;

·dilatation du col de 1 à 3 cm (0–3 cm chez la nullipare) et effacement du col ≥50%;

·femme âgée de ≥18 ans;

·à partir de la 24^e semaine révolue jusqu'à la fin de la 33^e semaine de grossesse,

·rythme cardiaque normal du fœtus.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Atosiban KLASA doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement des femmes en travail prématuré.

Atosiban KLASA est administré en i.v. en trois étapes: un bolus initial (6,75 mg) de Atosiban KLASA 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, immédiatement suivi d'une perfusion continue fortement dosée sur 3 h (perfusion de charge, 300 µg/min) de Atosiban KLASA 37,5 mg/5 ml, concentré pour préparation de la solution à perfuser, et enfin une perfusion à dose plus faible de Atosiban KLASA 37,5 mg/5 ml, concentré pour préparation de la solution à perfuser (perfusion d'entretien, 100 µg/min) pendant 45 h au maximum. La durée du traitement ne dépassera pas 48 h. La dose totale administrée au cours d'un traitement complet par Atosiban KLASA ne dépassera pas 330 mg d’atosiban.

Le traitement i.v. par injection d'un bolus initial débutera sitôt le diagnostic de travail prématuré établi. Une fois le bolus injecté, on poursuivra avec la perfusion. Si les contractions utérines devaient persister en cours de traitement par Atosiban KLASA, on envisagera une tocolyse alternative.

Le tableau suivant représente le schéma posologique complet pour l'injection du bolus suivie de la perfusion:

Lorsqu'un retraitement par Atosiban KLASA s'avère nécessaire, il sera également instauré avec un bolus de Atosiban KLASA 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, suivi d'une perfusion de Atosiban KLASA 37,5 mg/5 ml, concentré pour la préparation de la solution à perfuser.

Atosiban KLASA n'a pas été administré à des patientes présentant un placenta prævia.

Recommandations posologiques particulières

Enfants et adolescents

Atosiban KLASA ne doit pas être utilisé dans cette tranche d'âge (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).

Patientes âgées

Atosiban KLASA n'a aucune indication après la ménopause.

Insuffisance hépatique et rénale

On ne dispose pas de suffisamment de données concernant la nécessité d'une éventuelle adaptation posologique chez les patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

·Âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes,

·rupture prématurée des membranes > la 30^e semaine de gestation,

·placenta prævia,

·décollement prématuré du placenta,

·éclampsie et prééclampsie sévère nécessitant l'accouchement,

·retard de croissance intra-utérin,

·rythme cardiaque anormal du fœtus,

·suspicion d'infection intra-utérine,

·hémorragies utérines ante-partum nécessitant l'accouchement immédiat,

·mort fœtale in utero,

·autres facteurs concernant la mère ou le fœtus et constituant un risque pour la poursuite de la grossesse,

·hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Lorsque Atosiban KLASA est administré à des patientes, chez qui on ne saurait exclure la rupture prématurée des membranes, on évaluera soigneusement le bénéfice d'un accouchement retardé et le risque potentiel de chorioamniotite. L'expérience de l'utilisation d'atosiban chez des patientes avec une rupture prématurée des membranes est limitée.

En ce qui concerne l'utilisation de Atosiban KLASA dans les grossesses multiples ou durant les semaines gestationnelles 24 à 27, le nombre réduit de patientes traitées ne suffit pas pour fonder une expérience clinique suffisante. Chez ce type de patientes, le bénéfice de Atosiban KLASA n'est donc pas assuré.

Après la commercialisation de Atosiban KLASA, des troubles respiratoires tels que la dyspnée et l'œdème pulmonaire ont été rapportés, en particulier en cas d'administration concomitante d'autres tocolytiques tels que les inhibiteurs des canaux calciques et les β-mimétiques et/ou en cas de grossesse multiple. L'atosiban doit donc être utilisé avec précaution en cas de grossesse multiple et/ou en cas d'administration concomitante d'autres tocolytiques.

La sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament chez les femmes avant la 24^e semaine de gestation révolue n'étant pas validée par des études cliniques contrôlées, son utilisation dans ce groupe de patientes n'est pas recommandée.

Un retraitement par Atosiban KLASA est parfaitement possible. Cependant on ne dispose que de données cliniques limitées avec des répétitions multiples du traitement, soit jusqu'à 3 répétitions.

Si les contractions utérines devaient persister en cours d'administration de Atosiban KLASA, on envisagera une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque du fœtus.

En cas de retard de croissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de recommencer le traitement par Atosiban KLASA dépend de l'évaluation de la maturation fœtale.

Atosiban KLASA n'a pas été administré à des patientes présentant un placenta prævia.

En tant qu'antagoniste de l'ocytocine, l'atosiban peut théoriquement favoriser une atonie utérine et les hémorragies post-partum. En conséquence, on surveillera les pertes sanguines après l'accouchement. À relever toutefois qu'aucune contraction utérine post-partum anormale n'a été observée au cours des études cliniques.

Lors du choix du tocolytique Atosiban KLASA en association avec des médications concomitantes existantes ou envisagées dans la poursuite du traitement (telles que des corticoïdes induisant la maturation pulmonaire de l'enfant), on tiendra compte de l'absence de données cliniques sur les interactions de Atosiban KLASA et de ses métabolites avec d'autres médicaments.

On ne dispose pas de données concernant le traitement par Atosiban KLASA chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Interactions

Il est improbable que l'atosiban intervienne au niveau des interactions médicamenteuses transmises par le cytochrome P₄₅₀. Des études in vitro ont montré que l'atosiban n'est pas un substrat du système du cytochrome P₄₅₀ et qu'il n'inhibe pas des enzymes du cytochrome P₄₅₀ qui métabolisent des médicaments.

Lors de l'administration simultanée d'atosiban et de labétalol, la biodisponibilité (AUC) du labétalol était inchangée alors que la C_max du labétalol avait diminué de 36% et la T_max s'était allongée de 45 minutes. Ces modifications n'ont probablement aucune importance clinique. Le labétalol n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'atosiban.

En cas d'administration concomitante d'atosiban et de bétaméthasone aucune interaction ayant une importance clinique n'a été observée.

Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments tels que les antibiotiques, les dérivés de l'ergot de seigle et autres antihypertenseurs n'a été réalisée.

Grossesse/Allaitement

Atosiban KLASA ne doit être utilisé que lorsqu'un travail prématuré a été diagnostiqué entre la fin de la 24^e semaine de gestation et la fin de la 33^e semaine.

Les études de toxicité fœtale n'ont montré aucun effet toxique de l'atosiban.

Des études sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce n'ont pas été réalisées.

Dans les études cliniques portant sur Atosiban KLASA, aucun effet du produit sur les capacités d'allaitement n'a été observé. De faibles quantités d'atosiban passent à partir du plasma dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Au total, des effets indésirables ont été relevés chez 48% des femmes enceintes traitées par Atosiban KLASA au cours des études cliniques.

Après la commercialisation de Atosiban KLASA, des troubles respiratoires tels que la dyspnée et l'œdème pulmonaire ont été rapportés, en particulier en cas d'administration concomitante d'autres tocolytiques tels que les inhibiteurs des canaux calciques et les β-mimétiques et/ou en cas de grossesse multiple.

Chez le nouveau-né, les études cliniques n'ont détecté aucun effet indésirable spécifique dû à l'atosiban. Chez le nourrisson, les effets indésirables se situaient dans les limites des variations normales; leur fréquence était comparable à celle observée dans les groupes sous placebo ou sous bêta-sympathomimétiques.

Les effets indésirables qui ont été observés chez les mères lors des études cliniques et après la commercialisation sont indiqués ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence.

Catégories de fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 et <1/10); occasionnel (≥1/1'000 et <1/100); rare (≥1/10'000 et <1/1'000); très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (essentiellement sur la base de rapports spontanés dans le cadre de la surveillance du marché, ne permettant pas d'estimer la fréquence exacte).

Système immunitaire

Très rares: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperglycémie.

Troubles psychiatriques

Occasionnels: insomnie.

Troubles du système nerveux

Fréquents: céphalées, vertiges.

Système cardio-vasculaire

Fréquents: tachycardie, hypotension.

Organes respiratoires

Fréquence inconnue: dyspnée, œdème respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: nausées (11.9%).

Fréquents: vomissements.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Occasionnels: prurit, éruption cutanée.

Organes reproducteurs et des seins

Rares: hémorragie utérine, atonie utérine. Dans les études cliniques, la fréquence ne dépassait pas celle dans les groupes témoins.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquents: bouffées de chaleur, réactions au site d'injection (comme douleurs et inflammations).

Occasionnels: fièvre.

Surdosage

Quelques cas de surdosage par Atosiban KLASA ont été rapportés. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: G02CX01

Atosiban KLASA contient de l'atosiban, un peptide de synthèse ([Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴, Orn⁸]-ocytocine), qui agit comme antagoniste compétitif de l'ocytocine humaine au niveau des récepteurs.

Chez les animaux, il a pu être démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, réduit la fréquence des contractions utérines et diminue le tonus de la musculature utérine. L'atosiban se lie également aux récepteurs de la vasopressine, mais aucun effet cardiovasculaire n'a été noté.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban utilisé à la posologie recommandée inhibe les contractions utérines et met le muscle utérin au repos. Dès l'administration d'atosiban, le muscle utérin se relâche rapidement et les contractions diminuent significativement dans les 10 min, assurant pour 12 h un repos stable du muscle utérin (≤4 contractions/h).

Etudes cliniques

Les études cliniques de phase III réunissent les données relatives à 742 patientes chez qui un travail prématuré a été diagnostiqué au cours de la 23^e à la 33^e semaine de gestation et qui ont reçu par randomisation soit Atosiban KLASA, soit un β-2 stimulant (à la dose titrée).

Le paramètre d'évaluation primaire était le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché et chez qui une tocolyse alternative n'a pas été nécessaire dans les 7 jours suivant le début du traitement. Ce paramètre d'évaluation primaire a été atteint chez 59,6% (n= 201) des femmes traitées par l'atosiban resp. chez 47,7% (n= 163) des patientes sous β-2 stimulant (p= 0,0004).

La proportion de patientes qui ont été traitées entre la 24^e et la 28^e semaine de gestation et ont atteint le paramètre d'évaluation primaire était comparable pour l'atosiban et les bêta-sympathomimétiques. Dans ce sous-groupe, le nombre de cas était toutefois très limité (n= 129 patientes).

Le paramètre d'évaluation primaire était fortement influencé par la tolérabilité du médicament. C'est pourquoi les données disponibles pour l'atosiban ne sauraient fonder une quelconque supériorité de l'effet de prolongation de la grossesse. Dans la comparaison portant sur la proportion de femmes accouchant après 24 h, 48 h et 7 jours, l'atosiban ne s'est pas révélé supérieur au β-2 stimulant.

La plupart des échecs au traitement étaient dus à une tolérabilité faible du β-2 stimulant. Les échecs au traitement dus à une efficacité insuffisante étaient significativement plus fréquents chez les femmes traitées par l'atosiban (n= 48, 14,2%) que chez les femmes recevant le β-2 stimulant (n= 20, 5,8%).

Les paramètres d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de femmes n'ayant pas accouché dans les 48 h suivant le début du traitement. Pour ce paramètre, il n'y a pas eu de différence entre le groupe sous atosiban et celui sous β-2 stimulant. Dans les deux groupes, la durée moyenne (écart-type ±) de la gestation était identique lors de l'accouchement: 35,6 (±3,9) semaines pour l'atosiban resp. 35,3 (±4,2) semaines pour le β-2 stimulant. La fréquence de l'admission en unité néonatale de soins intensifs (env. 30%), de même que la durée du séjour et de la ventilation assistée étaient comparables dans les deux groupes. Le poids moyen (écart-type ±) à la naissance était de 2'491 (±813) g dans le groupe sous atosiban contre 2'461 (±831) g dans le groupe recevant le β-2 stimulant.

Sur les 361 patientes ayant participé aux études de phase III en recevant un traitement par Atosiban KLASA, 73 ont subi au moins un retraitement, 8 autres deux retraitements et 2 patientes trois retraitements.

Au cours d'une étude contrôlée par placebo, 5/295 (1,7%) de décès fœtaux ou néonataux sont apparus dans le groupe placebo. Dans le groupe sous Atosiban KLASA, 15/288 (5,2%) de décès fœtaux ou néonataux sont apparus, dont deux seulement à l'âge de 5 ou encore 8 mois. Onze des 15 décès dans le groupe Atosiban KLASA sont survenus entre la 20^e et la 24^e semaine de grossesse (ce sous-groupe comportant 19 patientes dans le bras Atosiban KLASA, mais seulement 4 dans le bras placebo). Aucune différence en termes de mortalité n'a été, en revanche, notée chez les femmes dès la 24^e semaine de grossesse (1,7% dans le groupe placebo, 1,5% dans le groupe Atosiban KLASA).

Pharmacocinétique

Absorption

Les volontaires saines qui ne sont pas enceintes, recevant des perfusions de Atosiban KLASA (10 à 300 µg/min sur 12 h), ont présenté une augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre.

Chez des femmes en travail prématuré recevant des perfusions de Atosiban KLASA (300 µg/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml, fourchette 298 à 533 ng/ml).

Distribution

Le volume de distribution moyen est de 18,3 ± 6,8 l. Le volume de distribution, la clairance et la demi-vie n'étaient pas dose-dépendants.

Le taux de liaison aux protéines de l'atosiban est de 46 à 48% chez la femme enceinte. On ignore si la fraction libre d'atosiban diffère fortement entre la mère et le fœtus.

L'atosiban ne passe pas dans les érythrocytes.

L'atosiban franchit la barrière placentaire. Après perfusion de 300 µg/min à des femmes enceintes saines à terme, le rapport entre les concentrations fœtales et maternelles atteignait 0,12.

Le métabolite M1 est éliminé avec le lait maternel.

Métabolisme

Le métabolisme de l'atosiban se fait essentiellement par clivage sous l'action d'endopeptidases.

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l'urine de la femme. Le rapport entre les concentrations plasmatiques du métabolite principal M1 [des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹)-Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-ocytocine) et celles de l'atosiban était de 1,4 resp. de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion. On ignore s'il y a accumulation tissulaire de M1. Le métabolite principal M1 a un pouvoir d'inhibition env. 10 fois plus faible que l'atosiban sur les contractions utérines induites par l'ocytocine in vitro.

Élimination

Une fois la perfusion achevée, la concentration plasmatique baisse rapidement, avec une demi-vie initiale (t_α) de 0,21 ± 0,05 h et une demi-vie finale (t_β) de 1,7 ± 0,3 h. La clairance moyenne se chiffre à 41,8 ± 8,2 l/h.

L'atosiban ne se trouve qu'en faibles quantités dans l'urine. La concentration dans l'urine est près de 50 fois plus faible que celle de M1. On ignore quelle est la fraction d'atosiban éliminé avec les fèces. Le métabolite M1 est éliminé avec le lait maternel.

Cinétique dans les groupes de patients particuliers

La pharmacocinétique de l'atosiban n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Des études de toxicité sur deux semaines (rats et chiens, par voie intraveineuse) avec des doses près de 10 fois supérieures à la dose humaine thérapeutique, ainsi que des études de toxicité de trois mois sur des rats et des chiens (jusqu'à 20 mg/kg/jour par voie s.c.) n'ont pas montré d'effets toxiques systémiques. La dose sous-cutanée maximale d'atosiban n'ayant pas provoqué d'effet indésirable se montait à environ le double de la dose humaine thérapeutique.

Des études sur la reproduction avec des administrations d'atosiban entre l'implantation et la grossesse n'ont pas montré d'effet sur la mère ou les descendants, mais aucune étude n'a été réalisée sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce. Le fœtus de rat a été exposé à une dose environ 4 fois supérieure que le fœtus humain durant l'administration de la perfusion intraveineuse à la mère. Des études sur l'animal ont montré une inhibition des capacités d'allaitement, comme on l'attend au vu de l'effet de l'ocytocine.

L'atosiban n'a pas montré d'activité mutagène dans le cadre d'études in vitro et in vivo.

Remarques particulières

Incompatibilités

Atosiban KLASA ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments que ceux mentionnés dans la rubrique Précautions de manipulation.

Stabilité

Atosiban KLASA peut être conservé jusqu'à la date de péremption figurant sur la boîte après «EXP».

La solution injectable à 6,75 mg/0,9 ml doit être utilisée immédiatement après l'ouverture du flacon.

Il a été démontré que la stabilité chimique et physique de la solution diluée prête à l'emploi du concentré à 37,5 mg/5 ml se maintenait pendant 24 heures à une température de 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution. Dans le cas contraire, les délais d'utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Avant l'administration du produit, les flacons sont à contrôler visuellement pour s'assurer de l'absence de particules en suspension ou de changement de couleur.

Préparation du bolus i.v.: prélever 0,9 ml dans un flacon (0,9 ml) de Atosiban KLASA 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable; administrer sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique lentement la solution en bolus i.v. en 1 min. Atosiban KLASA 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, est à utiliser extemporanément.

Préparation de la solution à perfuser: pour la perfusion i.v. qui suit le bolus, Atosiban KLASA 37,5 mg/5 ml, concentré pour la préparation de la solution à perfuser, est à diluer à l'aide de l'une des solutions suivantes:

·solution de NaCl à 0,9%;

·solution de Ringer lactate;

·solution isotonique de glucose à 5%.

Prélever 10 ml de solution dans une poche de perfusion de 100 ml et les éliminer. Les remplacer par 10 ml de Atosiban KLASA 37,5 mg/5 ml, concentré pour la préparation de la solution à perfuser, à prélever dans deux flacons de 5 ml, de manière à obtenir une concentration de 75 mg d'atosiban par 100 ml. La perfusion de charge s'effectue sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique en administrant 24 ml/h (soit 18 mg/h) de cette solution pendant 3 h. Au bout de 3 h, le débit de perfusion est ramené à 8 ml/h. On préparera de la même façon de nouvelles poches de perfusion de 100 ml pour assurer la continuité de l'opération.

En cas d'utilisation d'une poche de perfusion d'un volume différent, effectuer un calcul pour obtenir la même concentration.

Afin de doser avec précision, il est conseillé d'utiliser une pompe à perfusion à débit variable permettant de régler le débit en gouttes/min.

Numéro d’autorisation

66996 (Swissmedic).

Présentation

Solution injectable: flacon de 0.9 ml contenant 6.75 mg d'atosiban: 1 (B).

Concentré (5 ml) pour la préparation de la solution à perfuser, contenant 37.5 mg d'atosiban: 1 (B).

Titulaire de l’autorisation

Pharma Consulting Marion Senn AG, 6252 Dagmersellen.

Mise à jour de l’information

Mai 2013.